Имя главного героя — Карл Джонсон, которого друзья называют СиДжей (CJ). Пять лет назад он был вынужден покинуть знакомые улицы гетто в Лос-Сантосе после трагической гибели своего младшего брата. Старший брат Свит обвинил в случившемся Карла, и некогда дружная семья окончательно распалась. Только внезапная смерть матери заставила нашего героя вернуться в родные края. Его сестра Кендл тоже поругалась со Свитом, банда "Orange Grove Families" потеряла влияние в городе и теперь еле отбивается от наседающих со всех сторон конкурентов. В довершение всех бед, на Карла, решившего завязать с криминалом, положила глаз парочка продажных копов. Преследуемый полицией за убийство, которого он не совершал, наш герой отправляется в путешествие по кишащему преступниками штату…;

В отличие от главных действующих лиц GTA3 и Vice City, Карл умеет плавать и стрелять из двух «стволов» одновременно;

Появился новый параметр — выносливость (stamina), определяющий, как быстро может бегать и прыгать Карл. Чтобы поддерживать запас жизненных сил на должном уровне, необходимо… есть;

Увеличилось количество открытых зданий, которые являются не просто «местами для сейвов и бонусов» — миссий в помещениях станет больше;

Ночью можно грабить чужие дома, правда, совершить кражу гораздо труднее, чем угнать машину на улице;

CJ научился красться в тени и нападать на противников сзади;

Авторы GTA: San Andreas делают особый упор на причёски. В арсенале героя целый ассортимент стилей — от бритья налысо до популярного в 70-х «афро». Кроме того, ты можешь отрастить усы, модные бакенбарды и даже бороду;

Впервые в серии GTA главный персонаж может сделать себе татуировку.